本研究通过收集多中心数据发现，FD治疗动脉瘤失败后，再次行FD治疗也是相对安全有效的，并不会增加并发症的发生风险，两次手术之间的间隔时长也无明显影响。但梭形动脉瘤的二次FD手术，失败率明显高。
研究背景在过去的十年里，血流导向装置（FD）已成为脑血管病介入治疗的一项重要手段，并已成为部分颅内动脉瘤介入治疗的首选方法。FD通过停滞/减慢动脉瘤内血流、为动脉瘤颈处内皮细胞的生长发挥脚手架作用，从而在无需填塞瘤囊的情况下将动脉瘤排除在正常颅内循环之外。不同种类的血流导向装置迅速发展，其中最古老也是研究得最多的装置是Pipeline栓塞装置（PED，美敦力）。自从PED临床问世以来，关于不同FD装置的有效性和安全性问题，已有大量研究发表。然而FD治疗后的动脉瘤，约5~25%仍持续存在，并可能需要进一步的治疗。介入治疗或外科干预均可以是再治疗的方式，甚至包括再次放置FD，以套叠的方式放置在原有FD的内部。由于FD在日常应用中存在潜在的闭塞可能，目前也没有文献报道再次应用FD治疗的有效性和安全性如何。因此我们进行了一项多中心研究，招募了既往FD治疗失败后再行血流导向治疗的患者，最后随访时的主要结局为动脉瘤闭塞，次要结局为安全性和并发症。
研究方法患者选择于15家位于北美和欧洲脑血管病中心的前瞻性数据库中，纳入FD再治疗的颅内动脉瘤患者。FD初次治疗失败的定义为：初次治疗后随访发现动脉瘤没有完全闭塞，随即行再治疗。纳入第一次和第二次治疗至少间隔6个月的患者。排除第二次治疗后无随访的患者；排除第二次治疗后随访时间短于6个月的患者，除非当时随访时动脉瘤已完全闭塞。考虑到动脉瘤闭塞后不太可能复发，在这种情况下认为动脉瘤保持持续闭塞是相对合理的。收集临床及影像学资料。主要结局为最后一次影像学随访（即DSA、MRA或CTA）时的动脉瘤闭塞，次要结局为安全性及并发症。
数据收集收集符合纳入标准患者的以下资料：人口统计学（如年龄、性别和吸烟）、动脉瘤特征（如位置、形态、最大直径和治疗史）、血小板功能测试结果（补充材料）、抗血小板药物应用方案（补充材料）、手术细节（如使用的器械数量、是否弹簧圈辅助栓塞）、末次随访时的动脉瘤闭塞情况（%-完全闭塞；90~99%-近完全闭塞；90%-不完全闭塞）。如果新发的神经系统症状与缺血/出血有关，则认为发生了症状性的缺血性/出血性并发症。采用改良Rankin量表（mRS评分）评估术前及最后随访时的功能状态。
统计分析分类变量以率表示，采用卡方检验或Fisher精确概率法比较；连续变量根据其是否符合正态分布，以均数±标准差或中位数（四分位数间距）表示，采用t检验或Mann-WhitneyU检验进行组间的比较。纳入既往文献中已确定的重要变量、并结合本研究中最后随访时的闭塞性和非闭塞性动脉瘤之间的单因素比较中发现的潜在重要变量（即P≤0.2），将这些变量一并纳入进多变量logistic回归模型，以评估动脉瘤行FD再治疗后仍持续存在的独立预测因素，同时分析变量之间是否存在共线性和相互作用问题。在本研究中，任何程度的动脉瘤显影（即闭塞率为90~99%和90%）都认为是不完全闭塞。相似地，未戒烟和已戒烟的患者均认为有吸烟史。如果患者被明确诊断需要抗高血压药物治疗，则认为患有高血压病。使用Kaplan-Meier（KM）法估计再治疗后影像学随访时间与累积动脉瘤闭塞率之间的关系。比较KM曲线用于评估早期再治疗（初次治疗后6~12个月）与晚期再治疗（初次治疗后超过12个月）对动脉瘤累积闭塞率的影响。采用log-rank法评估组间KM曲线分布的统计学差异。采用STATA15.0软件进行统计学分析，P0.05时认为差异有统计学意义。
研究结果本研究收集了~年期间，12家参与中心内所有FD治疗动脉瘤的数据。在此期间，共枚动脉瘤接受了FD治疗，例（92%）接受了影像随访。81%的病例达到了完全闭塞。例患者决定继续对动脉瘤进行再治疗（共例残余患者，占22.9%），最终83例符合本研究的纳入标准（图1），另纳入12名患者（来自3家无法获取动脉瘤治疗数据的中心），共95例接受了重复FD治疗的患者。
图1.流程图，总结了~年接受血流导向装置治疗的患者总数，并记录了影像学随访，包括动脉瘤残余和再治疗的数量。
基线特征从参与中心收集的例患者中，有30例因以下原因被排除：15例再治疗间隔短于6个月、8例缺少再治疗后的影像学随访、6例再治疗后的影像随访时间短于6个月且显示动脉瘤未完全闭塞由于随访时间6个月后再处理不完全闭塞（另有3例随访时间短于6个月但动脉瘤完全闭塞，他们被纳入）、1例对临近部位的其他动脉瘤进行了再治疗。最终本研究共纳入了95例患者（中位年龄57岁，81%为女性），共95枚动脉瘤，接受了枚FD治疗。35.8%的患者有吸烟史，49.5%的患者合并有高血压。绝大部分动脉瘤未破裂（87.4%）；74.7%为囊性动脉瘤；79%位于颈内动脉、中位最大直径为9mm（44.2%≥10mm，23.2%≥15mm）。在首次FD治疗前，分别有13.8%和2.1%的动脉瘤进行过栓塞和夹闭治疗。再治疗最常见的原因是动脉瘤的持续显影（占所有病例的78%）；再治疗的全部原因列于表1。
表1.基线特征统计
手术细节在95例患者中，87例患者接受了两次治疗，而8例患者接受了三次治疗。使用单枚血流导向支架的患者在初次治疗中占86.3%，在再治疗中占90.5%。初次治疗时，5.2%的患者出现了支架与载瘤动脉之间的贴壁不良（即使给予球囊扩张也无改善），而球囊辅助扩张的应用分别在初次治疗和再治疗中占11.6%和21.1%。初次治疗和再治疗所使用的FD绝大多数为PED（分别占89.5%和87.3%）。第一次和第二次治疗之间的平均时间间隔为12.2个月（表2）。
表2.手术的临床及影像结局
影像及临床结局末次影像学随访的时间为距离初次治疗后的中位30.6个月、距离再治疗后的中位12.8个月，显示46.2%的动脉瘤实现了完全闭塞（%）、20.4%的动脉瘤接近完全闭塞（90~99%）、33.3%的动脉瘤仍为不完全闭塞（90%）。96.8%的患者在末次随访时的mRS评分为0~2分，比治疗前症状有所改善的占22.1%，87.4%的患者出院回家。
并发症4例（4.2%）患者在初次治疗后出现血栓栓塞性并发症，3例为症状性，其中1例为永久性并发症（3个月随访时仍存在）。再治疗后的血栓栓塞性并发症发生率相似（4.2%），1例（1.1%）15mm颈内动脉血泡动脉瘤患者因此而死亡。初次治疗和再治疗中分别有0%和2.1%的患者发生了出血性并发症。初次治疗和后续再治疗的血栓栓塞并发症之间没有差异（4.2%vs4.2%，P0.99）。在末次随访时，没有病例发生载瘤动脉闭塞。2例患者无法获得动脉瘤闭塞的主要结局，其中1例患者因手术而死亡，另1例患者死于不相关的并发症（吸入性肺炎）。初次治疗和再治疗的轻微并发症发生率相似（4.2%vs2.2%）。
血小板功能测试大多数患者（79%）在术前7~10天开始每日服用阿司匹林mg+氯吡格雷75mg，64%的患者术前行血小板功能测试（PFT）。与PFT组相比，术前未进行PFT的患者在初次治疗后出现缺血性并发症的可能性更大（9.7%vs1.6%，P=0.06）。然而再治疗后，两组缺血性并发症的发生率没有差异（6.5%vs3.1%，P=0.45）。此外，术前行PFT的患者与术前未行PFT的患者，在完全闭塞率上无明显差异（49.2%vs40%，P=0.41）。
再治疗仍失败的预测因素动脉瘤闭塞与未闭塞的单变量比较结果如表3所示，由于多发动脉瘤与动脉瘤家族史之间具有共线性，因此将多发动脉瘤从模型中删除。本研究发现，梭形动脉瘤与再治疗失败独立相关（OR值为7.2），而吸烟和既往有吸烟史患者的动脉瘤闭塞率反而较高（OR值分别为0.29和0.18）（译者注：此处结论仅有统计学意义，而无临床意义，因为“吸烟反而促进了动脉瘤的闭塞”，是明显的谬论）。此外，合并有高血压的患者、瘤囊周围有分支受累的患者，他们的动脉瘤不完全闭塞几率更高（OR值分别为3.10和2.78，见表4）。
表3.末次随访再治疗动脉瘤后闭塞情况的单因素比较
表4.预测再治疗后动脉瘤不完全闭塞的Logistic回归模型
早期VS晚期再治疗根据初次治疗和再治疗之间的间隔时间长短，将再治疗的动脉瘤分为早期和晚期再治疗。初次治疗和再治疗之间的中位间隔时间为12.2个月（四分位数间距为8.2-18.3），将早期再治疗定义为间隔6~12个月，晚期再治疗为间隔12个月；末次随访时，行早期再治疗的动脉瘤完全闭塞率为55.8%（24/43），晚期再治疗的动脉瘤闭塞率为38%（19/50，P=0.08）。当控制其他混杂因素时，多变量分析模型中便不再出现这一趋势（P=0.29）。KM曲线的比较估计值显示，两组间在时长上无显著差异（log-rank检验，P=0.48，图2）。
图2.Kaplan-Meier统计曲线比较动脉瘤累积闭塞率与再治疗间隔时长（早期与晚期再治疗）之间的关系，两组间在动脉瘤时间相关闭塞率上的差异无统计学意义（log-rank检验P=0.48）
研究结论对于FD治疗动脉瘤失败后的FD再次应用，成功率较高、安全性也可以接受，三分之二的患者可以实现满意的闭塞（即完全闭塞或近闭塞），初次治疗和再次治疗之间的并发症发生率也相似。梭形动脉瘤是再治疗失败最有力的预测因素；而合并高血压病、动脉瘤周围有分支存在的这两种情况，动脉瘤更倾向于不完全闭塞。相反，有吸烟史和动脉瘤家族史的患者，动脉瘤不闭塞的几率相对较低。动脉瘤早期和晚期再治疗在闭塞率和闭塞时间方面没有显著差异。
