中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：李亚玲，袁刚，谢君辉作者单位：华中科技大学同济医学院 医院内分泌科本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第2期病案报告栏目DOI：10./j.nk020119引用本文：李亚玲，袁刚，谢君辉.高血压低血钾首发的多发性内分泌腺瘤1例报告并文献复习[J].中国实用内科杂志,,41(2):-,.关键词：多发性内分泌腺瘤1型；异位ACTH综合征；胸腺类癌；原发性醛固酮增多症Keywords：multipleendocrineneoplasiatype1；ectopicACTHsyndrome；thymiccarcinoids；primaryaldosteronism多发性内分泌腺瘤1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）为常染色体显性遗传性疾病，其典型特点是同时存在两种或两种以上内分泌腺体异常：最常见表现为甲状旁腺腺瘤、胰岛细胞瘤和（或）垂体肿瘤，部分不典型者可合并其他内分泌腺和非内分泌组织肿瘤。本文通过对多发性内分泌腺瘤1型，异位ACTH综合征（胸腺类癌）患者的诊治报道，以期提高临床医师对本病的认识，减少误诊漏诊，及时采取合理的检查明确诊断并提供及时的治疗方案，避免延误病情。1病例资料患者男，59岁。因“双下肢乏力、足底麻木1个月余”医院患者1月前无明显诱因出现双下肢乏力、足底麻木，行走困难，并出现胸闷、医院查血钾2.17mmol/L。行冠状动脉造影，诊断“冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死；低血钾症。”同时发现血压升高（最高血压/mmHg），血糖升高。当地给予降糖（达美康60mg，每日2次；盐酸二甲双胍缓释片mg，每日3次）、降压（倪福达20mg，每日1次；倍他乐克47.5mg，每日1次）、补钾（氯化钾缓释片1g，每日3次；潘南金2片，每日3次）、冠心病治疗（阿司匹林肠溶片mg，每日1次；波立维75mg，每日1次）、抗感染（头孢+喹诺酮类）治疗。10d医院复查血钾2.21mmol/L。肾上腺MRI显示双侧肾上腺增生，医院考虑“原发性醛固酮增多症”，给予加用安体舒通80mg每日3次口服。为进一步明确肾上腺疾病，来我院就诊，门诊以“原发性醛固酮增多症”于-08-01收住入院。既往史：有慢性支气管炎病史20年。有长期吸烟史。家族史：无高血压、糖尿病、冠心病家族史，无其他遗传病家族史。体格检查：体温36.2℃，脉搏72次/min，血压/62mmHg。神志清楚，精神可，步入病房，自动体位，查体合作。面部呈多血质面貌改变，无满月脸、水牛背，无向心性肥胖，皮肤无紫纹，无多毛，全身浅表淋巴结未及肿大。甲状腺无肿大，未触及结节。双下肺可闻及哮鸣音，少量干湿啰音。心率72次/min，律齐，未闻及明显病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛。双下肢轻度水肿。辅助检查：钾4.75mmol/L，钠.6mmol/L，氯.2mmol/L，钙2.71mmol/L，校正钙2.91mmol/L，磷0.93mmol/L，镁0.85mmol/L。血常规：白细胞计数11.75×/L，中性粒细胞90.5%，中性粒细胞数10.63×/L，淋巴细胞3.8%，淋巴细胞数0.45×/L，单核细胞5.4%，单核细胞数0.63×/L，嗜酸细胞0，嗜酸细胞数0，嗜碱细胞0.3%，嗜碱细胞数0.04×/L，红细胞计数4.44×/L，血红蛋白g/L。肝肾功能正常。糖化血红蛋白8.6%。C肽2.18μg/L。骨质疏松全套：骨钙素8.4μg/L，总I型前胶原氨基端肽11.9μg/L，I型胶原交联羧基端肽1.09μg/L，甲状旁腺素.9ng/L，25羟维生素D17.8μg/L。促甲状腺激素0.mU/L，游离甲状腺激素7.61ng/L，游离三碘甲状腺原氨酸1.12ng/L。甲状腺免疫全套正常。性激素6项：卵泡刺激素（FSH）6.33U/L，促黄体生成素（LH）5.6U/L，雌二醇60ng/L，孕酮2.64μg/L，睾酮1.45μg/L，泌乳素9.16μg/L。肿瘤标志物：甲胎蛋白8.13μg/L，癌胚抗原4.54μg/L，糖链抗原19-.91kU/L，总前列腺抗原0.μg/L，神经元特异性烯醇化酶12.65μg/L，糖链抗原72-42.35kU/L，细胞角蛋白片段.53μg/L，鳞状细胞癌相关抗原1μg/L。血皮质醇节律（μg/L）：.7、.1、.9，ACTH42.54pmol/L。小剂量午夜法地塞米松试验和大剂量地塞米松试验均未被抑制。肾素血管紧张素醛固酮（RASS）系统筛查示肾素活性浓度3.2mU/L，醛固酮41ng/L，醛固酮/活性肾素浓度12.8。心脏彩超提示左室肥大，左房扩大。泌尿系彩超提示双肾囊肿，双肾结石。腹部彩超提示脂肪肝。胸部CT（图1）提示前纵膈肿块，考虑肿瘤性病变，不除外胸腺瘤可能；纵膈淋巴结增多；左肺及右肺中下叶支气管扩张，双肺感染。垂体磁共振提示腺垂体偏右侧可疑弱强化灶，不除外微腺瘤可能。箭头所指为胸腺瘤图1 患者胸部CT检查结果双侧肾上腺CT（图2）提示双侧肾上腺增粗，左侧肾上腺结合部结节影。甲状旁腺静态显像提示颈部和纵膈多个放射性浓聚，考虑肿瘤性病变；纵膈病变可能（1）异位甲状旁腺腺瘤；（2）恶性肿瘤。MEN1基因测序：4号内含子存在IVS4-9GG/A杂合突变。腰椎磁共振提示腰椎退行性变，L3/4、L4/5、L5/S1椎间盘突出，T12、L3、L4椎体变扁伴骨质水肿，腰背部软组织水肿。腰椎磁共振增强提示腰椎退行性变，T12、L3、L4椎体变扁并强化，多考虑压缩骨折可能，转移不能完全排除，腰背部皮下软组织肿胀。箭头所指为双侧肾上腺增粗图2 患者腹部CT检查结果入院诊断：（1）多发内分泌腺瘤1型合并异位ACTH综合征（胸腺类癌）；（2）冠心病，陈旧性心肌梗死，心功能1级；（3）慢性支气管炎，支气管扩张并感染。治疗经过：患者入院前院外有高血压、低血钾，肾上腺CT提示左侧肾上腺存在结节影，考虑“原发性醛固酮增多症”给予降压（倪福达20mg，每日1次；倍他乐克47.5mg，每日1次）、补钾（安体舒通80mg，每日3次；氯化钾缓释片1g，每日3次；潘南金2片，每日3次），冠心病治疗（阿司匹林肠溶片mg，每日1次；波立维75mg，每日1次）、抗感染（头孢+喹诺酮类）治疗。患者入院后，查肾素血管紧张素醛固酮（RASS）系统筛查正常，可排除原发性醛固酮增多症。患者查体面部呈多血质面貌，血皮质醇及ACTH升高，行小剂量午夜法地塞米松试验及二日法地塞米松试验均不能被完全抑制，考虑异位ACTH综合征，胸部CT发现前纵膈肿块，考虑异位ACTH综合征其ACTH分泌可能来源于胸腺瘤。患者血钙、甲状旁腺激素升高。甲状旁腺静态显像提示颈部和纵膈多个放射性浓聚。考虑原发性甲状旁腺功能亢进症。肾上腺CT提示存在结节影。结合患者生化及影像学检查考虑为MEN1，行基因测序证实MEN1基因突变。诊断为：多发内分泌腺瘤1型（甲旁亢，垂体瘤）伴异位ACTH综合征（胸腺类癌）。建议患者转胸外科行手术治疗，切除胸腺瘤。转至胸外科后，行术前评估，患者肺部感染较入院时加重，全身情况欠佳。肺功能提示（1）重度混合性肺通气功能障碍；（2）最大通气量中度下降；（3）呼气阻力、外周阻力、外周弹性阻力增加。患者住院40d后突然出现血压下降至90/60mmHg，血氧饱和度95%，静脉血糖2.7mmol/L，神志淡漠，反应差考虑肺性脑病。请院内大会诊意见目前肺部多重耐药菌合并真菌感染，且内环境紊乱，无法行胸腺瘤手术；考虑患者目前肺部感染严重，顽固性低钾，近期间断出现精神神经症状异常，手术风险较大，与患者家属沟通，家属经慎重考虑后决定暂不手术治疗，行保守治疗后出院。出院2个月后在家离世。2讨论多发性内分泌腺瘤病（multipleendocrineneoplasia，MEN）是一种常染色体显性遗传性疾病，多呈家族性聚集，为多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，常有2个或2个以上的内分泌腺体病变。肿瘤可为良性或恶性，可为具功能性（分泌活性激素并造成特征性临床表现）或无功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急。MEN可分为两种主要类型：多发性内分泌腺瘤1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）和多发性内分泌腺瘤2型（multipleendocrineneoplasiatype2，MEN2），每种类型都有其特定的内分泌腺肿瘤。MEN1的特征包括甲状旁腺肿瘤、胰岛细胞瘤和垂体肿瘤，还可同时合并甲状旁腺、胰岛和垂体以外的其他组织肿瘤，如类癌、肾上腺皮质癌、面部血管纤维瘤、胶原瘤、甲状腺腺瘤、脂肪瘤[1]。MEN2的特征为甲状腺髓样癌伴嗜铬细胞瘤，根据其临床表型不同又分为MEN2A和MEN2B型[1]。此外，还有不能归属于MEN1或MEN2的混合型MEN。MEN1致病基因位于11q13染色体上，包含10个外显子，编码由个氨基酸组成的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白（Menin）”[2]。MEN1在普通人群中的患病率约为（2~3）/10万[1]。在MEN1的患者中约2%合并胸腺类癌[1]。Goudet等发现在例MEN1患者中仅有19例合并胸腺类癌（2.5%），且全为男性，同时发现MEN1合并胸腺肿瘤增加了患者的死亡风险[3]。另一项长达34年的长期随访研究发现在例MEN1的患者中，9例合并胸腺类癌（3%），其中6例男性，3例女性[4]。日本学者通过对例MEN1患者分析中发现有27例合并胸腺类癌（4%），其中男性17例，女性10例[5]。一项前瞻性研究纳入85例MEN1患者中有7例合并胸腺类癌（8%），所有合并胸腺类癌患者均无ACTH及皮质醇激素异常分泌[6]。意大利学者一项回顾性分析例MEN1患者，发现有7例合并胸腺类癌，且均无ACTH及皮质醇分泌异常[7]。Sugiura等报道1例MEN1合并胸腺瘤的女性患者，无ACTH分泌异常[8]。与散发单纯胸腺瘤导致库欣综合征相比MEN1合并胸腺瘤的患者常为无功能胸腺瘤，其胸腺瘤不分泌ACTH[9]。大量文献报道说明MEN1合并胸腺类癌，其胸腺类癌不会分泌ACTH。但日本曾报道1例29岁男性患者MEN1合并胸腺类癌，患者存在明显的满月脸，ACTH及皮质醇分泌异常，行胸腺瘤切除术后，病理诊断为胸腺类癌，切除组织免疫组化为ACTH染色阳性[10]。MEN1合并胸腺类癌常无明显临床症状，偶有咳嗽、胸痛等症状。MEN1合并异位ACTH综合征（胸腺类癌）的病例目前国内未见报道。本病例报道的MEN1患者合并异位ACTH综合征，其ACTH异常分泌来源于胸腺。异位ACTH综合征（ectopicACTHsyndrome，EAS）是库欣综合征的一种特殊类型，是由于垂体以外的肿瘤组织分泌大量ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇引起的临床综合征。异位ACTH综合征约占库欣综合征患者的9%~18%[11]。约5%~10%的异位ACTH综合征（EAS）患者是由胸腔内肿瘤引起[12]。Arora等报道了两例异位ACTH综合征来源于胸腺瘤，其中1例为26岁男性患者有明显的满月脸，水牛背，皮肤色素沉着，胸部CT可见纵膈（胸腺）直径6cm肿块，另一例为23岁女性患者，呈典型的库欣面容，小剂量地塞米松试验不能被抑制，胸部CT提示纵膈存在直径为2cm肿块，两例患者都接受手术切除，术后切除组织免疫组化为ACTH染色阳性[13]。Jansson等报道1例异位ACTH综合征来源于胸腺瘤，患者为49岁男性，存在明显库欣症状，其皮质醇和ACTH分泌异常升高，且地米试验不能被抑制[14]。对于异位ACTH综合征来源于胸腺瘤患者首选手术切除原发病灶。美国MEN1临床实践指南推荐，MEN1患者一旦确诊，应行胸部CT检查，以排除胸腺瘤可能，之后每隔1~2年复查胸部CT检查，以及时发现是否合并胸腺瘤[1]。对于大多数MEN1合并胸腺瘤的患者在初诊时并未有明显的临床症状，当出现临床症状时往往已处于晚期[15]，因此行胸部CT检查是必要的。对于MEN1患者合并胸腺瘤治疗以手术治疗为最佳选择。部分MEN1伴甲状旁腺亢进症的患者在行甲状旁腺手术切除时，可行预防性胸腺切除术，特别是男性患者，以预防胸腺类癌的发生[16]。对于晚期临床症状严重没有手术机会的患者可行放疗或化疗[17]。胸腺瘤的组织学分型、切除分期及切除的完整性是影响MEN1合并胸腺瘤预后的主要因素[18]。我们总结认为该患者由于一直处于高血皮质醇状态，抗感染治疗效果欠佳，肺部感染控制欠佳，并发症多（高血糖、高血压、骨质疏松等），不适宜手术。通过本病例学习，对于MEN1合并异位ACTH综合征的患者应积极寻找原发病灶，有手术机会的患者尽早行手术切除原发病灶。对于本病例我们也有不足之处，患者没有合适的手术时机。患者家属拒绝行活检，因此缺乏胸腺类癌的细胞学及病理学诊断依据，但根据生化检查及影像学检查可推断患者胸腺瘤具有分泌ACTH功能。当然，如果患者病情条件允许，能行岩下窦采血排查垂体来源ACTH更具有诊断意义。鉴于此，在临床工作中建议此类患者建议尽早查明病因，尽快找出原发病灶，有条件应及时手术治疗。参考文献（略）中国实用内科杂志实至名归
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