疾病的发生由先天的个人基因组和后天的生活方式共同决定。现已证实，腹主动脉瘤具有一定的遗传性，但其基因表现出高度突变异质性。能否将基因组检查和个人生活方式等因素结合分析，对腹主动脉瘤进行早期筛查，以期早期治疗，是现阶段研究的热点。年9月Li等发表于Cell上的研究成果为解答这一问题提供了参考意见。“门诊”杂志特邀云医院血管外科郭媛媛主任指导，付品婷医师编译，将论文的精要部分呈现给读者。
研究目的
开发机器学习框架来整合腹主动脉瘤(AAA)个人基因组和电子病历(EHR)数据，利用这个框架在普通人群中识别AAA的不同基因组倾向，预测与AAA相关的临床结果，并根据给定的普通人群个人基因组，提供生活方式调整指南，以最小化疾病风险。研究方法
对AAA患者和健康人群（对照组）进行高覆盖率全基因组测序(GWAS)，结合EHR研究AAA的遗传和非遗传因素。设计HEAL机器学习框架，区分出患病个体和非患病个体，并将衍生模型应用于预测新一组个体的患病与否。随后，将HEAL分析出的与AAA有关的基因映射到蛋白质-蛋白质相互作用网络上以揭示AAA的相关模块。再次对AAA患者的腹主动脉组织活检，采用转录组学研究以及建立AAA动物模型，证实这些模块的基因表达。此模块将用于预测及早期筛查人群罹患腹主动脉瘤的几率（图1）。
图1.HEAL的整体研究设计流程
研究结果
HEAL在AAA病例中发现了60个突变的关键基因，并涉及40个不同的功能模块。通过基因组分析，HEAL算法分析了单核苷酸变异基因，网络水平的基因组变异，以及在更高功能水平上聚集和扩增的基因组信息（图2～5）。
图2.利用HEAL模块对AAA进行预测A基因组数据模型的ROC曲线，从EHR提取的表型数据，以及使用HEAL的基因组和表型的组合；B样本真阳性，真阴性，假阳性和假阴性分布证明了HEAL框架的预测能力；C-F通过影像学检查评估相应的HEAL预测能力；
G-H在所有可能的预测阈值上基于基因组和EHR的模型之间的假阴性率（G）和假阳性率（H）的比较；
I-J基因组（I）和EHR（J）模型在不同的预测阈值下的真阳性，真阴性，假阳性和假阴性率比较。图3.HEAL预测性能AHEAL的预测性能与现有特异性和敏感性较强的临床试验比较，较大的点表示常用的临床试验；B个人基因组与个人生活方式之间的相互作用：通过逐步改变血浆高密度脂蛋白(HDL)水平，HEAL可预测AAA进展的风险。在y轴上，基线水平表示来自个人基因组和临床整合EHR数据的预测得分（此处未考虑错误预测），每个参与者的HDL水平经计算机模拟增加或减少后，再使用HEAL重估AAA的预测评分。在该模拟中，首先确定该研究群组HDL的参考值范围（L），即最大值和最小值之间的差异，每个人的HDL值依次递增或递减25%，直到达到群组的最大值(+，位于基线水平上方)或最小值(-，位于基线水平下方)，1到4表示从25%增加或减少到%。
图4.HEAL在AAA病例中发现的60个突变的关键基因及40个不同的功能模块A60个HEAL基因的突变分布病例-对照差异。每个样本的累积突变负荷由每个HEAL基因的突变负荷的总和来定义。作为阴性对照，病例与对照的基因组背景分布无统计学差异(p0.05,t检验)；B60个HEAL基因在AAA患者的主动脉组织中表达升高；C通过扩散成分分析，60个HEAL基因(紫色)在蛋白-蛋白-相互作用网络中识别出40个模块。在人AAA患者或小鼠模型的主动脉组织中显示差异表达的模块用黄色表示。
图5.在人体组织和小鼠AAA模型中具有统计学显着表达差异的AAA功能模块A与人小主动脉瘤（30-55mm）整个转录组相比，HEAL模块具有显着的上调或下调；B模块M以红色高亮显示，用于蛋白质-蛋白质相互作用的网络可视化；C与转录组背景相比，在血管紧张素诱导后第7天AAA小鼠模型中具有显着上调或下调的HEAL模块（在第28天仅模块M仍有显着下调）；D模块M以红色高亮显示，用于网络可视化。与转录组背景相比，所有显示的模块在错误发现率(FDRs)0.1时都表现出显著的表达。在(A)和(C)中，红色虚线表示转录组背景处倍数变化的基线;用0.5和2的黑色虚线标记2倍变化阈值;极端异常值被压缩在灰线之间。
结论
HEAL算法可以模拟疾病的组成部分，并根据个人基因组将病例与对照区分开来。可通过将个人基因组与个人EHR信息整合，进一步增强对AAA的预测，有望作为个性化健康管理和疾病干预的工具。作者简介
付品婷云医院血管外科云医院血管外科住院医师，昆明医科大学外科学硕士研究生，大学生创新性实验项目计划获得者，全国医科院校研究生联盟论坛二等奖获得者，主攻“主动脉疾病的临床及基础研究”。郭媛媛云医院血管外科专栏校审，云医院血管外科执行主任，副主任医师，耶鲁大学-中南大学联合培养血管外科博士，硕士生导师，国家心血管病专业质控中心专家委员会血管外科专家工作组专家，医院协会血管外科专业委员会副主委，中华医学会颁发“中华外科青年学者奖”获得者。云南省卫计委医学后备人才。主攻“主动脉疾病及下肢血管疾病的腔内微创治疗”，提倡“用最小的创伤治疗最复杂的血管疾病”。科室介绍
云医院是由云南省人民政府与中医院共同合作，按三级医院标准医院，是云南省入选“国家疑难病症诊治能力提升工程”的4家医院之一，在医疗技术方面立足于“平移北阜”，依托“国家心血管病中心”，在临床及科研中实现资源共享。云阜血管外科拥有高级职称医师3名，中级职称医师2名，住院医师6名，在读硕士2名。国家心血管病中心、中医院血管外科中心长期为科室提供技术及人员支持。科室还与国内多家知名血管外科有着密切的学术交流和共同合作的良好平台。
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